制药业中发展最快、活力最强和技术含量最高的领域，当属生物制药。从1982年第一个新生物技术药物基因重组人胰岛素上市至今，生物制药只有20余年历史，但其却给世人带来了两个惊奇：一是促进医疗水平的突飞猛进；二是使“生物经济”在国民经济中占据了举足轻重的地位。 经过20年的发展变化，目前国际生物制药领域产品研发走向越来越清晰。据专业人士分析，在未来几年内，用哺乳动物细胞表达的产品将占统治地位；治疗性抗体将会是生物制药领域的第二次创新高潮；越来越多的分子量大、结构复杂的功能蛋白会被开发成生物技术药物；为了改善药物性能，对已批准上市的生物技术药物的化学修饰尤其是聚乙二醇（PEG）化将受到越来越多的关注。另外，组织工程、细胞治疗和基因治疗产品将面临严峻的挑战。 ——编者按 趋势一：哺乳动物细胞表达产品比重继续扩大 据了解，美国在2000年1月~2004年12月批准的所有创新生物技术药物中，用酵母表达的有两种，用大肠杆菌表达的有6种，且都是分子量为3500~6000道尔顿的低分子量多肽。与此形成鲜明对比的是，从2000年以后，哺乳动物细胞表达系统更受美国等国家的制药公司的重视。目前，美国418种在研药物中70%是由以中国仓鼠卵巢细胞（CHO）为主的哺乳动物细胞表达的。在FDA已批准上市的生物技术药物中，哺乳动物细胞表达的产品占70%以上。从销售情况来看，2005年全球生物技术药物约70%的销售额（超过365亿美元）是由CHO等哺乳动物细胞表达产品带来的。预计到2007年，动物细胞表达的产品在整个生物制药市场中的份额将达75%。 分析：目前，生物技术药物已由过去以细胞因子等激动剂为主，转变为以拮抗剂为主，如天然白介素-1拮抗剂、起中和作用的单抗（如中和肿瘤坏死因子的英夫利昔单抗、a-1-蛋白水解酶抑制剂）等。这些分子量大、二硫键多、结构复杂的抗体和酶，都是分子量在50~200千道尔顿的糖蛋白。由于这些蛋白经翻译后的修饰（如糖基化）对其活性影响很大，采用原核表达系统往往不能满足蛋白表达的需要，而采用哺乳动物细胞表达既能保证重组蛋白质二硫键的正确配对和蛋白质折叠，又能保证蛋白质的糖基化，即用哺乳动物细胞表达的重组蛋白与天然蛋白在结构和功能上都高度一致。因此，目前哺乳动物细胞表达系统已成为生物制药领域最普遍的表达系统。但是，我国已批准上市的动物细胞表达产品只有促红细胞生成素（EPO）、乙肝疫苗（CHO）和p53腺病毒等，且生产技术比较落后，这已成为制约我国生物制药产业发展的关键问题。 趋势二：治疗性抗体有“井喷”之势 20世纪90年代中期，FDA批准了多种抗体类药物，嵌合抗体有英夫利昔单抗（商品名Remicade，下同）、利妥昔单抗（Rituxan）、阿昔单抗（ReoPro）等，人源化抗体有曲妥珠单抗（Herceptin）、帕利珠单抗（Synagis）等。应用噬菌体显示技术和转基因小鼠XenoMouse技术可以制备人源抗体。这些技术使治疗性抗体的研究与开发又上了一个新台阶。截至2005年1月，FDA已批准了18种治疗性抗体，两种受体-Fc融合蛋白（抗体样分子），6种体内诊断用单克隆抗体，治疗性抗体已成为品种最多的一类生物技术药物。 抗体类药物不仅在临床治疗上有出色表现，在市场方面也表现卓越。2000年后新批准的治疗性抗体的销售额呈“井喷”之势，如阿达木单抗（Humira）、奥马珠单抗（Xolair）和依法珠单抗（Raptiva）、贝伐单抗（Avastin），年销售额的增长率都在200%~3900%。预计到2008年，抗体类药物将占生物技术药物市场的1/3。 分析：鼠源抗体人源化技术包括嵌合抗体（60%~70%人源化）制备技术和人源化抗体（90%~95%人源化）制备技术。用这些技术制备的抗体克服了鼠源抗体的缺点，使得治疗性抗体迅速发展成为目前最大的一类生物技术药物。但是，我国抗体类药物的研发却举步维艰，生产更是困难重重。我国学术界关于抗体片段表达采用大肠杆菌表达系统、鼠源抗体生产采用鼠-鼠杂交瘤等技术的主张，使我国治疗性抗体的研发严重落后于发达国家。实际上，在美国还没有一个抗体片段用于治疗，而鼠源抗体的比例也在不断下降。令人欣慰的是，我国和古巴分子免疫学中心合作成立的北京百泰生物药业公司已建成我国第一条全自动大规模哺乳动物细胞培养生产线。该平台采用国际领先的连续灌流培养生产技术，在我国首次实现了抗体大规模商业化生产，从而为我国抗体类药物的研发带来了一线曙光。 趋势三：高分子量复杂蛋白药物大有发展 随着真核表达系统的日臻成熟，以及大规模动物细胞培养技术的进步，近年来高分子量的复杂蛋白药物逐渐增多。这些药物在治疗血友病、戈谢病、法布莱氏病、黏多糖病、囊性纤维化、不孕症、心肌梗死、脓毒症和高尿酸症等方面发挥了关键作用。虽然其中一些疾病的病例很少，但这些能挽救生命并且没有其他替代药物的生物技术药物有着极好的临床和市场表现。例如，全球戈谢病病人只有5000~6000人，而用伊米苷酶（Cerezyme）治疗的病例达到3800人，每1例病人1年的药费需要1.7万美元。2001年伊米苷酶销售额达5.7亿美元，2004年为8.4亿美元，预计到2007年其销售额可达9.48亿美元。而2003年4月批准上市的治疗法布莱氏病的重组半乳糖苷酶（Fabrazyme）、凝血因子VIIa（NovoSeven）、凝血因子VIII（KogenateFS），以及促滤泡素Gonal-F等都将有更大的发展。因此，分量大、功能复杂的蛋白药物将是研发的热点。 分析：疗效独到是这些高分子量的复杂蛋白药物获得成功的关键。许多遗传性疾病，如血友病、溶酶体贮积病、肺囊性纤维化等都是难于治愈、危及生命的疾病，其病因都是基因突变等导致体内缺乏某种生理活动（代谢过程）所需要的酶。而这些酶都是分子量大、结构非常复杂的蛋白质。在基因工程时代到来之前，有的酶只能通过从人体血液或组织中提取才能获得，不仅来源有限，而且易传播传染性疾病（如治疗血友病的凝血因子）。提高某些蛋白（酶）的浓度可以缓解或治愈某些疾病，如治疗心梗的tPA或tPA突变体、治疗脓毒症的蛋白C或治疗高尿酸症的拉布立酶（Rasburicase）。这些高分子复杂蛋白药物发挥了不可替代的治疗作用，因而在市场上表现不俗，几乎不存在同类竞争。然而，令人遗憾的是，这些产品绝大多数是哺乳动物细胞表达的产品，我国目前还缺乏开发能力。 趋势四：PEG化使老产品前景更光明 从1992年到现在的13年间，FDA批准了几个聚乙二醇（PEG）化的细胞因子产品和PEG化蛋白药物，如上世纪90年代批准的PEG-L-天冬酰胺酶和PEG化腺苷脱氨酶。而基因重组的干扰素-α和粒细胞集落刺激因子（G-CSF），其PEG化的产品由于有更好的疗效，都比原产品表现更好。由于PEG化干扰素-α的血浆浓度波动小，其抗病毒能力远好于未PEG化的干扰素，如治疗丙肝的有效率从24%~28%提高至50%~68%。因此，两种PEG化的干扰素-αPEGASYS和VIRAFERON PEG的销售情况远好于原代产品，并有逐渐替代原代产品的趋势。据估计，今后5年内，仅PEG化干扰素制剂的世界销售将达15~20亿美元，而PEG化老药的市场最终可达100亿美元，其前景十分光明。 分析：据不完全统计，大约有40%的新药难溶于水，口服给药经常存在生物利用度低、个体间差异大等问题。为了解决这些难题，药剂工作者尝试用各种方法来提高新药的溶解度、溶解速率和生物利用度。对原产品的化学修饰尤其是PEG化以改善产品的性能是近年来生物技术药物发展的新趋势。PEG化可使蛋白质-多肽类药物载大量的水分子，从而其体积增大5~10倍，原来不溶于水的蛋白质-多肽类经PEG处理后不仅能提高溶解性，还可提高流动性，延长药物作用，减少毒副作用。在未来几年，对已上市的生物技术药物的PEG化修饰将受到越来越多的关注。 趋势五：组织工程产品发展不容乐观 组织工程皮肤、组织工程软骨和组织工程骨等在美国、德国、英国、法国、荷兰、意大利等国家都有多种产品上市。目前FDA批准了6种组织工程皮肤产品，如Apligraf、Dermagraft、OrCell等，以及一种组织工程软骨Carticel，还有多种产品处于临床试验之中。但是，组织工程产品的市场还很小，全球组织工程皮肤的市场在两千万美元左右，而组织工程软骨的市场不会高于4千万美元。相反，那些不含活细胞的生物材料在皮肤溃疡、软骨修复和骨修复的临床治疗和市场中却有较好表现。因此，即便是全球领先的、美国最早和最大的两家组织工程皮肤生产商Organogenesis Inc和Advanced Tissue Sciences也已申请破产保护，而有些组织工程皮肤产品，如CellActiveSkin、Epidex、BioSeedS和MelanoSeed等因严重亏损而停产。 分析：由于存在许多科学和伦理问题，组织工程和细胞治疗的概念炒作还非常多，实际上目前已上市的产品仅仅是组织工程皮肤和组织工程软骨等技术相对简单的产品，所谓的人造生物器官等复杂组织工程产品仍停留在概念上。另外，由于组织工程产品含有活细胞，相关产品在生产、运输、保存、使用等环节上还存在许多问题，生产成本和使用成本也居高不下，相对于重组蛋白类生物技术药物，组织工程产品的发展并不令人乐观。