1.问:原料药专用生产设备(单一品种)在进行清洁验证时,是否还需要检测活性成分的残留量?按目测残留无可见物料为标准是否可行?
答:《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第一百四十三条规定:清洁方法应当经过验证,证实其清洁的效果,以有效防止污染和交叉污染。
清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
单一品种原料药生产过程中专用设备的清洁验证,从风险的角度看,专用设备上的活性成分残留对后续生产产品质量影响不大。清洁验证的重点在于确认是否存在相关杂质(降解产物、反应物)的残留,该残留是否能够确保药品的安全性和有效性。
如果为生产单一品种的专用设备,应综合评估原料药(或中间体)在相关设备上的性质,是否有高活性的杂质产生、该杂质在本清洁方式下残留的标准能否达到等。通常情况下,清洁验证需要通过取样检测的方式来证明,不能仅以目测无可见残留为指标。
目测残留无可见物料通常作为每次清洁行为之后的检测标准。
2.问:物料平衡计算必须是每道工序吗?如输液的流水生产线,在灌装时,机器读取的灌装数并不十分精确,我们可否在生产结束后,即包装成品后进行本批次产品的最终物料平衡,一批次只计算一次可以吗?
答:物料平衡计算考查的就是生产工序的物料平衡。工艺规程应包括生产操作预期的最终产量限度,必要时,还应当说明中间产品的产量限度,以及物料平衡的计算方法和限度。工艺规程还应当包括待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。
计算物料平衡的目的是确认每道工序没有发生混淆、差错。物料平衡是否合理,能够反映企业的生产是否正常,如有偏差能及早发现,并及时处理。尽管新修订GMP没有强制要求每步工序都应进行物料平衡,但企业应根据自身生产管理情况,确定哪些步骤应当计算物料平衡,以及物料平衡的限度。
以问题中的大输液为例,如果仅在生产结束后,即包装成品后进行本批次产品的最终物料平衡,不计算灌装工序的物料平衡,则很可能无法发现灌装过程中可能出现的偏差,后续的标签等包装材料的物料平衡也难以计算,最终可能无法确保产品质量。对于该问题的情形,企业应当对灌装机的计数设备进行维修调试并进行确认,使其可以帮助该工序完成物料平衡。
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