欧美等发达国家对青光眼用药研发的突破，使全球抗青光眼类药物市场势必将迅速猛增。而随着含有前列腺素类药物复方制剂在中国粉墨登场，中国抗青光眼药物市场格局有望发生变化。尤其是未来几年，市场上主要的专利药物——辉瑞的适利达、Allergan的Lumigan和阿法根的专利到期，这些产品将受到仿制药的强烈冲击。相信受世界制药巨头的产品在中国深入推广的影响，国内将掀起一股抗青光眼药物仿制浪潮，而谁能在这股热潮中脱颖而出，我们拭目以待。

    青光眼（glaucoma）是一类以特异性视神经损害和视野缺损为特征的眼病，是目前主要的、不可逆性致盲眼病之一。有国外研究公司统计，2010年，全球青光眼治疗药物市场已经达到30亿美元。世界卫生组织资料显示，至2010年，全世界40岁以上的青光眼患者将达到6050万，其中有超过840万患者双眼致盲；而中国仅原发性青光眼患者人数就超过1000万。随着我国人口老龄化的加速，青光眼的患病人数将进一步增加。

    市场含金量大

    眼压升高是青光眼发展过程中视神经损伤的主要危险因素。高眼压可造成视神经和视网膜神经节细胞死亡，因而损害视功能。尽管青光眼的激光和手术治疗已取得举世瞩目的进步，但应用药物仍是青光眼主要的治疗方法，其措施是以控制眼压、防止视神经功能进一步受损为目的。目前治疗青光眼的药物主要为滴眼剂，包括前列腺素类似物、β-受体阻滞剂、α-肾上腺素素能药、碳酸酐酶抑制剂和缩瞳药等。

    然而，青光眼治疗市场是一个需求远未得到满足的领域，主要是因为缺乏针对性药物。目前FDA批准上市的多只药物主要是用于缓解症状和降低眼压。另外，用于治疗青光眼的药物，疗效和安全性都较低，这也是导致市场需求得不到满足的原因之一。

    随着老龄化社会的到来，青光眼患者数量的增加也刺激了投资者的研发投入。未来几年，青光眼药物的研发活动将异常活跃。具有新作用机制、处于早期阶段的青光眼新药已不只是缓解症状而是针对病因。据国外市场人士观察，目前青光眼药物的主要竞争者均有产品上市计划。如默沙东公司从日本参天制药收购所得的Saflutan（tafluprost），目前正在美国和欧洲等待上市批准。其他市场参与者也希望产品能尽快在美国和欧洲国家上市，目前正在等待FDA审评或处于Ⅲ期试验阶段的产品主要包括默沙东的Saflutan（提交FDA）和爱尔康/诺华DuoTravAPS（曲伏前列素和噻吗洛尔马来酸）。

    值得注意的是，后期有望进入市场的产品多为“me-too”或扩展适应症的药物，安全性和疗效均等同或者优于目前上市的产品。

    国内新药研发乏力

    目前，前列腺素类药物已渐取代β-受体阻滞剂，并成为欧美等发达国家治疗青光眼的一线用药。在单一药物不能有效控制眼压或患者不能很好耐受的情况下，需要通过多种途径降低眼压或增加患者对药物的耐受性和依从性，而复方制剂的问世，无疑给患者带来更多可供选择的机会。

    纵观我国抗青光眼药物产品结构可见，我国抗青光眼药物与欧美等发达国家差距甚大。
我国目前临床上仍以β-受体阻滞剂为主，而欧美等发达国家早已将具有领先地位的前列腺素类药物作为一线药物而广泛用于临床。在研发方面，拉坦前列素、贝美前列腺素和曲伏前列素这3只药物中，仅拉坦前列素已实现国产化，其余2只产品完全依靠进口；已在欧美等发达国家上市多年的新一代碳酸酐酶抑制剂布林佐胺和多佐胺也尚未国产化。剖析国内抗青光眼药物研发乏力的原因，无疑是受眼科用药特点所限，国内大型制药企业尚未对该领域引起重视。由于上述产品完全依靠进口，价格昂贵，不仅增加了患者的经济负担，而且还限制了这些产品的临床使用。
    目前除β-受体阻滞剂、α-肾上腺素素能药、缩瞳药等老药已国产化外，绝大多数药物如前列腺素类、新型碳酸酐酶抑制剂类均依靠进口，其零售价颇高（见附表）。尤其是青光眼需长期治疗，很多患者因无法承担价格昂贵的进口药物而使其治疗受到了限制。

    鉴于国内目前抗青光眼药物的结构情况，尽快开发疗效确切、不良反应小的国产新药已成当下的焦点。

    β-受体阻滞剂

    自Phillipe等人首先发现静脉注射心得安可降低青光眼患者的高眼压至今，已有30多年的历史，而噻吗洛尔的问世则更加速了该类药物用于治疗青光眼的发展。迄今为止，全球已有多只β-受体阻滞剂应用于临床。

    噻吗洛尔（Timolol）由ATON制药公司开发，现已成为默沙东公司旗下的产品，是FDA于1982年1月批准的首只用于治疗青光眼的滴眼剂，适用于原发性原发性、开角型青光眼。

    噻吗洛尔是一种非选择性β-受体阻滞剂，直接阻断睫状突中的β2-受体，抑制CAMP的产生，使非色素睫状上皮中的线粒体的氧化磷酸化作用被消解，从而减少房水生成而降低眼压。本品治疗效果优于传统的降眼压药物，具有起效快、副作用小、耐受性好的特点，不良反应主要是眼部不适、角膜感觉缺失及眼干。

    倍他洛尔（betaxolol）由爱尔康眼科公司开发，商品名“贝特舒”，于1985年8月获FDA批准，适用于慢性开角型青光眼、高眼压症、正常眼压性青光眼。

    本品为选择性β1-受体阻滞剂，通过减少房水生成，达到降眼压作用，并可以增加眼底血流，起到保护视野作用。与噻吗洛尔相比，其降眼压效力较弱，大约相差2mmHg，用药后半小时内起效，2小时内可达最大降压效果，滴药后可维持降压12小时。由于本品不阻断β2-受体，因此不引起血管收缩。同时，有关中枢神经系统方面的副作用也较噻吗洛尔少见。

    左布诺洛尔（levobunolol）由爱力根公司开发，商品名“贝他根”，于1985年12月获FDA批准，适用于原发性开角型青光眼的降眼压。

    本品对β-受体的阻断作用较其右旋异构体强60倍，无明显的局麻作用和内在拟交感作用，疗效与噻吗洛尔相当，但具有起效快，维持时间长（可达24小时）的特点。其主要代谢物二氢丁萘酮洛尔与主药有相同的降眼压效应，且半衰期更长。

    卡替洛尔（Carteolol）由日本大冢公司开发，商品名“美开朗”，于1990年5月获FDA批准上市，对原发性开角型青光眼具有良好的降低眼内压疗效。

本品为非选择性β-受体阻断剂，对β1和β2-受体均有阻断作用，具有极小或不具有局麻作用，并可使眼压下降22%～25%，其主要代谢物8-羟基-卡替洛尔也具有降眼压作用。主要不良反应是暂时性眼灼烧、眼刺痛及流泪、结膜充血性水肿。

    噻吗洛尔凝胶由ATON制药公司开发，现已成为默沙东公司旗下产品，商品名“添眼清-善”，于1993年11月获FDA批准，用于治疗高眼压或开角型青光眼内压升高。由于噻吗洛尔滴眼液可通过鼻泪管进入鼻腔而被吸收，从而对有心动过缓和支气管哮喘的患者可能会导致不良反应。而噻吗洛尔凝胶通过制剂改进控制药物释放，提高眼组织局部生物利用度，减轻因全身吸收产生的不良反应，且可延长药物作用时间，减少用药次数，给患者带来方便。

    本品1998年1月8日在中国获得行政保护，并已于2005年7月8日终止，但目前尚无进口，亦无国内企业生产及申报。

    碳酸酐酶抑制剂

    碳酸酐酶抑制剂是通过抑制碳酸酐酶的活性使碳酸氢根离子产生减少，影响房水生产量，使眼压降低。口服碳酸酐酶抑制剂（CAI）用于治疗青光眼和降眼压已有50多年，该类药物降眼压疗效可达40%～60%，由于口服CAI选择性较差，其可引起神经、消化系统以及代谢方面的不良反应而使其临床应用始终受到限制。

    上世纪80年代发展的局部用CAI药物可有效改善上述不良反应，同时还可降低夜间的房水流率，提高青光眼患者的眼灌注量。目前，局部用CAI已成为对β-受体阻断剂有禁忌且不能耐受缩瞳剂的患者的首选用药。

    多佐胺（Dorzolamide）由默沙东公司开发，商品名“舒净露”，是FDA于1994年12月批准的首只眼用CAI，适用于β-受体阻滞剂治疗无效的原发性开角型青光眼和剥脱综合征继发性青光眼。

    本品除对CAⅡ具有强效抑制作用外，还可使眼内血管扩张，对眼灌注有积极影响。单侧滴眼后仅减少本侧眼的眼压及房水流速，不会影响对侧眼的眼压及房水流速；滴眼后不会产生全身性代谢变化。本品可与其它大多数局部抗青光眼药物联合使用，并有协同作用。其主要不良反应为眼部灼烧感、眼周皮炎、刺痛和不适。

    本品于1998年1月8日在中国获行政保护，已于2005年7月8日终止，但目前尚未进口，亦无国内企业生产及申报。

    布林佐胺（Brinzolamide）由爱尔康眼科公司开发，商品名“派立明”，于1998年4月获FDA批准，适用于开角型青光眼、高眼压症以及不能耐受β-受体阻滞剂的青光眼患者。

    布林佐胺是一种可选择性、高亲和力及明显抑制CAⅡ的活性的药物，可减少房水生成，从而有效降低眼压。具有降眼压作用强、效果稳定、副作用小、耐受性好的特点，其主要不良反应是滴药后短暂的视物模糊、眼部不适、异物感以及结膜充血。

    α-受体激动剂

    溴莫尼定（Brimonidine）由美国爱力根公司研制，商品名“阿法根”，于2001年3月获FDA批准。

溴莫尼定是一种选择性的α2-受体激动剂，避免α1-受体介导的心血管系统的副作用，其对心肺功能几乎无影响，可作为β-受体阻滞剂禁忌患者首选药物。

    本品可抑制房水生成，增加房水排出，增加神经节细胞存活率，减少神经节细胞缺失率，具有保护视神经保护潜力。其不良反应为口干、眼部充血、眼部不适、头痛和疲劳。

    前列腺素类

    前列腺素类药物是最强效的降眼压药，是前列腺素FP受体兴奋剂的前体，能增加葡萄膜巩膜的房水外流而降低眼压，且不影响房水的生产。目前前列腺素类药物在欧美等发达国家已成为治疗青光眼的一线用药。

    拉坦前列素（latanoprost）由法玛西亚开发，现已成为辉瑞公司旗下产品，商品名“适利达”，是FDA于1996年6月批准的首只前列腺素类药物。

    本品适用于治疗对其他药物不能耐受或疗效较差的原发性开角型青光眼及眼压过高型青光眼。临床研究表明，使用后在夜晚同样能达到白天的降眼压效果，其降眼压作用为25%～36%，具有降眼压持续稳定、全身耐受性良好、可长期使用的特点。与其他局部抗青光眼药物联合使用时，有累加降眼压的作用。主要不良反应有结膜充血、眼部痒感、眼痛和角膜点状糜烂等。

    适利达2010年在美国的处方药销量Top200中排名第65位，销售额达5.02亿美元，同比增长9.1%。

    贝美前列素（Bimatoprost）由Allergan公司开发，商品名“卢美根”，于2001年3月获FDA批准，用于降低对其他降眼压制剂不能耐受或不够敏感的（多次用药无法达到目标眼内压值）开角型青光眼及高眼压症患者的眼内压。

    贝美前列素具有双重降压作用，可通过增加房水经小梁网及葡萄膜巩膜两条外流途径而降低眼内压。临床文献报道，其平均降眼压效果可达30%以上，其可有效地控制昼夜眼压波动，并具有良好的耐受性和安全性，患者的依从性较好。

    曲伏前列素（Travoprost）由爱尔康眼科公司开发，商品名“苏为坦”，于2006年9月获FDA批准，用于治疗原发性开角型青光眼和高眼压症。临床试验证明，本品具有较强的降压眼作用，并能增加视乳头的血流量；其具有疗效持久、稳定昼夜眼压波动的特点，其最常见不良反应为结膜充血。

    他氟前列腺素（Tafluprost）由日本参天制药和默沙东公司联合开发，商品名“Saflutan”，于2008年首次在德国上市，用于治疗原发性开角型青光眼和高眼压。

    本品是一只酯化的前药，可加强其角巩膜渗透性，经酶水解后转化成具有活性的羧酸形式（AFP-172）而进入房水中。AFP-172通过与前列腺素FR受体相互作用，促进脉络膜巩膜间的房水流出，从而达到降眼压。临床研究证实，其降眼压效果明显优于拉坦前列腺素。

    目前尚无企业向SFDA提出有关他氟前列腺素的注册申报。

    复方制剂

    为增强降眼压作用，减少不良反应以提高患者的耐受性和依从性，临床上已逐渐采用复方制剂治疗青光眼。

近10年来，复方制剂发展迅速，已有多只产品在欧美等发达国家率先上市并应用于临床。在这些已上市的复方制剂中，绝大多数含有β-受体阻滞剂。随着前列腺素类药物逐渐取代β-受体阻滞剂成为一线用药，含有前列腺素类药物的复方制剂将有可能成为未来治疗青光眼的新疗法、新策略。
    多佐胺/噻吗洛尔（Dorzolamide/Timolol）由默沙东公司开发，主要由0.5%马来酸噻吗洛尔和0.5%多佐胺组成，商品名“Cosopt”，于1998年4月获FDA批准，适用于降低开角型青光眼眼压或治疗高眼压症。

    本品由β-受体阻滞剂与碳酸酐酶抑制剂组成，通过多种途径降低眼压，其疗效明显高于该品中的任何单一成分，而与单一成分相比，具有更好的依从性和耐受性，不良反应的发生率和严重程度与两药联用相似。

    默沙东公司已于2010年9月向SFDA提出进口注册，目前国内无企业生产及申报。

    布林佐胺/噻吗洛尔（Brinzolamide/Timolol）由爱尔康眼科公司开发，每1ml滴眼液含有10mg布林佐胺和5mg马来酸噻吗洛尔，商品名“Azarga”，于2008年11月获EMA批准，用于治疗单一用药不能降低眼压的开角型青光眼或高眼压。

    临床试验证明，本品的疗效与Cosopt相当，但耐受性与用药的舒适度较Cosopt好。在Azarga与Cosopt的对照临床研究中，79%的青光眼患者更青睐Azarga。许多医生认为，用药的舒适性可提高青光眼患者用药的持续性。

    爱尔康眼科公司已于2009年在中国获得Azarga的临床批文，目前正在我国10家临床基地开展Ⅲ期临床研究。

    溴莫尼定/噻吗洛尔（Brimonidine/Timolol）由爱力根制药公司开发，商品名“科比根”。

    本品由0.5%马来酸噻吗洛尔和0.2%酒石酸溴莫尼定组成，于2007年11月获FDA批准，用于降低其他药物控制效果不良、需辅助或替代治疗的青光眼或眼压过高患者的眼压。科比根是由β-受体阻滞剂和α-受体激动剂组成，可通过多种途径降低眼压，其安全有效、耐受性良好。

    爱力根制药公司已于2010年7月在中国获得科比根的临床批文，目前正在我国开展临床研究。

    拉坦前列素/噻吗洛尔（latanoprost/Timolol）由辉瑞公司开发，每1ml滴眼液含50μg拉坦前列素和6.8mg马来酸噻吗洛尔，商品名“适利加”，于2001年10月获FDA批准，用于降低开角型青光眼和高眼压症病人升高的眼压，并适用于β-受体阻滞剂局部治疗效果不佳的患者。

    本品具有较强的降眼压作用，昼夜均有效，而且作用高峰时间提前至用药后6小时，可持续48小时。本品耐受性好、副作用小。

    适利加已于2008年进口中国，目前无国内企业生产及申报。

    贝美前列腺素/噻吗洛尔（Bimatoprost/Timolol）由爱力根制药公司开发，商品名“Ganfort”，于2006年5月获EMA批准，用于对传统β-阻断剂或前列腺素衍生物治疗无效的广角性青光眼，或高眼压症病患降低眼内压。

本品是由0.03%贝美前列腺素和0.5%马来酸噻吗洛尔组成的复方制剂，其降眼压作用比单独用其中一种组分强，可产生持续恒定的降眼压作用，有利于提高患者的依从性。临床试验证明，本品耐受性良好，与使用贝美前列腺素单方溶液相比，充血现象可降低40%，适合患者长期使用。

    爱力根制药公司已在中国完成Ganfort的临床研究，并于2011年4月向SFDA提交申报生产的申请。

    曲伏前列素/噻吗洛尔（Travoprost/Timolol）由爱尔康眼科公司开发，商品名“DuoTrav”，于2005年首次在澳大利亚上市。

    本品由0.004％曲伏前列素和0.5％噻吗心安组成，可有效降低眼压，且早晚用药时疗效相似。临床试验证明，本品降眼压作用比单独用其中一种组分强，不良反应与单用两种药物时无明显差别。

    爱尔康眼科公司已于2008年12月获得SFDA颁发的DuoTrav临床批文，目前正在中国进行临床试验。