新药研发不易，一个药物研发失败即便对于跨国大药企也算是重创，对于小型药企而言更是巨大风险。与其拥有一条豪华pipeline却挣扎多年没有推出一款上市药物，不如集中资源于一个药物的开发。当然，这需要一个能找准药物开发药物定位的团队。

Exelixis ——无数失望后的不放弃

Exelixis创立于1994年，总部位于美国加州旧金山，全职雇员85人。创立初始主营业务是生物靶点的探索，但到2000年转型为药物开发，2002年决定集中资源进行癌症小分子疗法研究、开发和商业化。目前主要开发产品是cabozantinib。

Exelixis在2008年时与BMS合作开发三个药，其中XL-184（Cabozantinib） ，XL-281在还没等到进一步临床结果，BMS就在2010和2011年就把开发权利归还给了Exelixis，XL-139 （hedgehog通路抑制剂）的进展也十分缓慢。Cabozantinib重新回归后 公司决定全力以赴开发这个产品。

2012年Cabozantinib终于获得FDA批准，用于治疗不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)。MTC每年新发病患者只有几百人，因此cabozantinib的销售额显得十分惨淡，在cabozantinib的巨大研发成本面前显然是杯水车薪。Exelixis授权罗氏开发的cobimetinib在2015年被FDA批准用于转移性黑色素瘤，但营收仍无起色。

Cabozantinib属于多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括VEGFR2，c-Met、 Ret、 Kit、Flt-1/3/4和AXL，对VEGFR抑制活性是其他靶点的几乎100倍，对促进肾细胞癌恶化的血管生成因子受体强烈抑制，并且还堵住转移性相关的Met通路。Cabozantinib扩展适应症的前列腺癌III期失败、 非小细胞肺癌还未显示效果，然而2016年被FDA批准二线治疗肾细胞癌帮助Exelixis扭转了尴尬局面。目前Exelixis正在基于CABOSUN试验结果提交Cabozantinib一线治疗中低危晚期肾细胞癌的补充申请。

Cabozantinib作为肾细胞癌二线和三线用药的市场份额逐步提升

2016年Cabozantinib的销售额为1.35亿美元，相比2015年增长296%。全球肾细胞癌市场预计在2021年将达到43亿美元，若Cabozantinib可以扩大到肾细胞的一线用药，将能引领Exelixis走向新高峰。晚期肝细胞癌二线治疗的III期试验年底公布,希望也能在肝细胞癌分一杯羹。

Cabozantinib临床开发计划

Clovis Oncology ——顶住造假风波后的重生

Clovis Oncology由Pharmion Corporation公司（2008年被新基29亿美元收购）前高管在2009年4月创立，总部位于美国科罗拉多州博尔德市，全职雇员136人，主要从事新型抗癌药的收购、研发和商业化运营。目前的主要开发产品是rucaparib（PARP抑制剂）。

除此之外，Clovis oncology管线中原本还有两个产品：

1) Rociletinib（CO-1686），口服靶向EGFR T790M突变的套氨酸酶抑制剂，在与阿斯利康AZD9291竞争的时候股票一度超过100美元，因为III期临床数据被FDA质疑要求提供更多证据，当天Clovis股票暴跌70%，最终不得不在2016Q1宣布放弃开发CO-1686并裁员35%。

2）Lucitanib，最初由南京爱德程研发的FGFRs/VEGFRs抑制剂。爱德程2008年将其中国以外的开发权利卖给了EOS，中国地区商业权利保留给中科院上海药物研究所。而法国Servier买断了中美日中以外地区的全球许可。Clovis在收购EOS后获得美国和日本市场的开发权，其他地区付给Servier专利使用费。

Rucaparib临床开发计划

Rucaoarib已获得FDA批准，单药用于接受过两种或以上化疗的BRCA突变（胚系和/或体细胞） 晚期卵巢癌患者。Rucaoarib目前正在进行的临床开发计划囊括了卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胃食管癌的临床试验，其中进展最快的试验包括：

——ARIEL3试验：单药用于对二线或以上铂类药物敏感的高分期卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌患者的维持治疗

——ARIEL4试验：单药用于对二线或以上化疗的复发性的高分期卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌患者的治疗

ARIEL3试验结果

ARIEL2试验（NCT01891344）的生物标记物探索，BRCA突变型亚型人群与BRCA突变相似亚型人群（BRAC-like）的疗效相当（中位PFS: 9.4 vs. 7.1 个月），提示其他类型的同源重组修复基因突变（HRD）的卵巢癌患者也可从PARP抑制剂中获益。

ARIELS3试验结果显示，rucaparib较安慰剂可使BRCA突变人群PFS延长近11.2个月，使伴有HRD人群PFS延长8.2个月，都具有临床显著性意义，证明了rucaparib治疗铂敏感型晚期卵巢癌患者的潜力。这一结果也将支持在美国补充申请rucaparib用于对铂类药物有应答的所有铂敏感型卵巢癌患者的二线治疗以及后续维持治疗，并也会在欧盟批准其最初适应症后提交此适应症的补充申请。

全球首个上市的PARP抑制剂Olaparib仅适用于与BRCA基因突变相关的晚期卵巢癌化疗后的单药治疗，Rucaparib与之相比适用人群扩大了一倍且推至三线治疗。

卵巢癌患者人群基因型比例

Niraparib是第3个上市的 PARP抑制剂适用于化疗后出现完全或部分应答的卵巢癌，对BRCA突变或其他生物标志物检测无要求，竞争力更强，总体来看Rucaparib单药使用在卵巢癌的市场有限。

PARP抑制剂市场份额预测

所以Clovis Oncology与BMS合作，希望Rucaparib+Opdivo能向卵巢癌一线治疗推进。Rucaparib目前也是前列腺癌领域推进最快的PARP抑制剂。更重要的是，不像Tesaro把niraparib的全球开发权益拆开许可给不同公司，Clovis仍独家享有Rucaparib的全部开发权利，这也是最近传出Clovis Oncology要被收购的原因之一。

Puma biotechnology——背后有个独具慧眼的CEO

Puma Bio由Alan Auerbach创立于2010年。Alan是生物医学工程背景出身，曾担任美国富国银行（WFC）的一名生物技术行业分析师，创立的第一家公司Cougar 2004年从BTG获得了前列腺癌药物阿比特龙，并于2009年III期阶段以大约10亿美元卖给了强生。阿比特龙的2016年销售额就达到22.6亿美元 。

Alan Auerbach

Puma Bio公司总部位于美国洛杉矶，全职雇员174人，主营癌症护理改善药物的开发及商业化，以及中期候选药物进一步开发的许可授权业务。Puma Bio的主要开发产品是Neratinib。

Neratinib（HKI-272）是Puma在2011年10月从辉瑞获得的不可逆EGFR/HER2双抑制剂。辉瑞自己保留的另一个泛HER不可逆抑制剂dacomitinib在2014年的两个非小细胞肺癌III期临床中失败。

2017年7月，Neratinib获得FDA批准，单药用于HER2+早期乳腺癌患者手术后的维持疗法。在III期ExteNet研究中，患者手术后使用一年赫赛汀后分别使用Neratinib和安慰剂，Neratinib相比安慰剂在可使2年复发风险降低34%，5年复发风险降低27%。但Neratinib有严重的腹泻副作用，95%以上患者有腹泻、40%发生至少一次3级腹泻、17%患者因此退出试验，但这个副作用可以在一定程度上用药物控制。在欧盟上市申请的时候被要求在2017年12月22日前补充更多安全有效性数据。

目前赫赛汀稳稳占据HER2阳性乳腺癌市场，Neratinib的市场选择比较独到：

单药用于扩展辅助治疗是Neratinib首先打开的市场，而且是目前唯一批准用药。目前这类人群在美国和欧洲各有约35000患者。赫赛汀用于术后辅助治疗每年有45~50亿美元的收入，且使用赫赛汀后复发的患者日益增多，从这个角度看，Neratinib的销售额预测会比较客观。

转移性HER2+乳腺癌的三线治疗，处于III期临床阶段。目前这一人群的晚期治疗在欧洲和美国都尚无标准治疗方案；

脑转移HER2+乳腺癌适应症的拓展。大约33%的HER2+乳腺癌患者有脑转移，HER2单抗无法透过血脑屏障，无法覆盖这类患者。目前公布的部分II期试验数据显示，与拉帕替尼用于这个适应症2.6%-6%的应答率相比，Neratinib的ORR显著提高。

2017年ASCO公布的脑转移II期试验初期结果

Neratinib临床开发计划

按照官网展示的开发计划，Puma是准备拿Neratinib在HER2阳性乳腺癌战斗到底，Puma还将会 neratinib应用于多种实体瘤，包括非小细胞肺癌和胃癌等。Puma将自建美国营销团队，难道AlanAuerbach这次不满足于只做临床开发要玩票大的？

结语

三家产品靶点和主要适应症不同，但都受益于基因测序和篮子试验的推动以扩展适应症，这些使得对于癌症治疗的定义不只局限于发病部位，还加入了基因突变型的区分，使得癌症治疗药物开发变得热门且不再是“药企豪门”们玩的游戏。一药一公司，看看这三个主攻癌症治疗的小型药企能走多远，现在已有不少关于他们成为收购目标的传闻。