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昨天，医药人的朋友圈被一条重磅新闻刷屏：诺华（Novartis）公司突破性CAR-T细胞疗法Kymriah（tisagenlecleucel，曾用名CTL019）获得FDA批准上市，适应症是急性淋巴性白血病（ALL）的25岁以下患者。该药物自研发以来就得到业界广泛关注，最终也如愿成为人类历史上的首款CAR-T细胞疗法。
预计在未来几个月内，诺华针对白血病的细胞疗法将为一大批癌症患者的治疗打开大门。细胞疗法是通过生物工程技术对患者体内的数百万个免疫细胞进行改造，让它们成为对付癌细胞的“杀手”。由于这种治疗方式利用的是活的人体细胞，因此细胞疗法也被称为“活体药物（living drug）”。诺华这款产品的获批代表细胞疗法在血液癌症中已经取得了重要突破，下一个重要的研发目标是将细胞疗法适用于其他类型的癌症，尤其是实体肿瘤，包括乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，肺癌和胰腺癌。 距离这一目标的实现至少还需要5年时间，不过，细胞治疗研究在许多方面都取得了快速发展，使我们看到了希望的曙光。目前，全球的许多公司和大学都正在开发细胞疗法，研究热点集中在实体瘤的细胞治疗；细胞疗法与其他药物联合用药；针对早期患者进行细胞治疗；以及研制不依赖患者体内的免疫细胞的通用型细胞疗法。 寻求突破：靶向实体瘤 虽然诺华的这款白血病T细胞疗法得到FDA首肯，但它目前只适用于一类小众的重症血液癌症患者——3至25岁的B细胞急性淋巴性白血病复发或不符合标准治疗的患者——在美国每年只有几百例。这类患者的通常的生存率很低，但在临床试验中，单次T细胞治疗使他们得到了长时间的缓解，甚至有些患者还实现了完全治愈。
目前细胞疗法能对付的癌症类型只限于血液癌症，如白血病和淋巴瘤，而不是更广泛的实体瘤（乳腺、肺等器官的癌症）。按照美国每年新发170万例癌症病例估计，其中有望最先从新型细胞疗法中获益的血液癌患者大约只有8万。 但是众所周知，实体肿瘤会造成更多的死亡。宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）科学家就在研究细胞治疗在胶质母细胞瘤（glioblastoma ）中的作用。这正是美国国会参议员约翰·麦凯恩（John McCain）最近刚确诊的一种恶性脑肿瘤。目前只能通过手术和放化疗治疗，生存期通常只有12-15个月。研究人员正在进行胶质母细胞瘤的免疫疗法研究，希望能改善患者生存质量。在宾夕法尼亚大学最新公布的这项研究结果显示，在接受细胞治疗的前10名胶质母细胞瘤患者中，有1名患者活了18个月以上，达到“疾病稳定”；另外2名患者出现了进展，其余患者不幸死亡。
诚然，细胞疗法对实体肿瘤的研究暂时没有看到很好的疗效。因为“实体瘤类似于坚固的堡垒，它们不想让T细胞进入。我们需要找到组合方法，CAR-T加上别的东西。在找到这种别的东西之前，我们不会看到细胞疗法在实体瘤中有（跟血液肿瘤）同样的效果。”费城儿童医院（Children’s Hospital of Philadelphia）的CAR-T疗法专家Stephan Grupp博士说道。 因此，全球有很多研究中心正在加紧寻找对抗间皮瘤和卵巢癌，乳腺癌，前列腺癌，胰腺癌和肺癌的细胞疗法。诺华计划在今年将这款已获批的细胞疗法申请用在复发或耐药的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的成年患者。诺华还在研究几种其他具有不同的遗传调节机制的T细胞,用于治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL），多发性骨髓瘤（MM）以及胶质细胞瘤。此外，Kite Pharma也已向FDA申请了淋巴瘤（lymphoma ）的T细胞治疗的上市许可。
改进疗效：聚焦组合疗法和早期患者 科学家正在研究如何使现有的细胞疗法在血液癌症中更有效。例如在淋巴瘤患者中使用T细胞与药物ibrutinib一起给药，组合似乎比单独使用任一种药物的治疗效果更好。还有将T细胞治疗与检查点抑制剂（一种免疫治疗药物）相结合，有助于释放T细胞的杀伤力。
识别其他靶标是另一个方向。诺华这款产品中的T细胞以及其它公司最早开发的T细胞都是结合癌细胞表面上一种称为CD19的蛋白质，这是许多白血病和淋巴瘤的特征靶点。但是有时白细胞缺乏CD19标志物，就会逃避治疗或引起癌症复发。所以目前另一个重要的研究目标是攻击同一病人的两个细胞靶点。 另一个令人鼓舞的方向是研究T细胞疗法用于癌症早期阶段而不是晚期（诺华这款细胞治疗针对晚期白血病）。未来6个月内，有望开展化疗无效的早期儿童癌症患者的细胞治疗临床试验。而接下来的1年左右，针对早期急性骨髓性白血病（AML）的儿童和成年人的研究也将开展，AML是一种更为凶险的血液癌症。这是试图改进细胞疗法的另一大进步。早期的细胞治疗可能会避免骨髓移植，这是患者的最后一种选择。
减少等待：个体化疗法到通用型产品 诺华的这款细胞疗法属于“个体化疗法”，每次治疗都必须为每个人单独定制细胞生产过程。因此另一种解决患者等待时间的办法是研究“通用型”细胞治疗产品。德克萨斯大学MD安德森癌症中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center）的研究人员正在研究一种完全不同的工程细胞方法，他们希望发明一种“现成”的治疗方法，不需要为每个患者定制，这样价格就可以降低，治疗时间也会减少。 MD安德森癌症中心研究的不是T细胞，而是另一种免疫细胞——自然杀伤细胞（natural killer cells，NK），NK细胞具有强大的杀伤能力。研究人员不是从患者中提取细胞，而是从刚刚分娩的妇女的脐带血中提取NK细胞。一个人的T细胞输给另一个人，就会产生一种叫做移植物抗宿主病（GVHD）的输血并发症，这可能是致命的。而NK细胞则不会引起这种致命的反应，因此使用新生儿脐带血的细胞来治疗患者是安全的。
▲天然免疫（左）和获得性免疫（右）系统的细胞类型，它们可用于开发潜在的细胞免疫疗法（图片来源：参考资料[2]） 通过基因工程改造，研究人员把NK细胞设计成为能够靶向CD19分子，并且通过释放一种物质保持NK细胞激活和延长它们停留在体内的时间。NK细胞还设有一个“关闭”开关（一个基因），如果细胞疗法引发不能控制的危险副作用，研究人员会使用某种药物关闭NK细胞的功能。 这项研究在小鼠体内进行的研究取得了积极结果，目前正在针对复发或耐药的慢性淋巴性白血病（CLL），急性淋巴性白血病(ALL)或非霍奇金淋巴瘤(NHL)的成人进行临床试验。第1名患者已经接受治疗。据介绍，一个单位的脐带血能产生治疗5名患者的细胞，而在两周内，自然杀伤细胞可以扩增500倍，达到十亿个细胞。研究人员说：“我们计划制造出通用型的细胞产品，它们可以第一时间注入患者。我们也在努力优化冷冻过程，使产品冷冻保留，以备不时之需，可以随时取用。” 新时代 首款细胞疗法已经上市，虽然它还不够完美，但是在综合疗效和风险方面，无疑给患者带来新的选择和希望。它意味着癌症治疗的下一个篇章已经开启。接下来，无数科学家们继续砥砺前行。“如果细胞疗法可以对实体肿瘤有效，那么对整个癌症治疗领域而言将是一种彻底变革。”Stephan Grupp博士补充道。 我们期待变革，也将创造变革。
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