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近日，FierceBiotech网站盘点了2014年医药研发10大III期失败案例。
在10大失败案例中，只有2个是小公司，其他全是制药巨头，包括：葛兰素史克、默克、诺华、礼来、罗氏、辉瑞、默沙东。葛兰素史克甚至2次上榜，不过该公司今年收获了多个新药批文，帮助缓和了失败的冲击。
在这些案例中，有些药物在临床上浪费数百万资金后，依然执意挖掘一些所谓的积极信号并将项目再次推上临床，结果败得一塌糊涂。不过也有一些例外情况，有几个失败案例可能通过探索新药技术的极限而推动该领域的进步。
另外，从这些案例中，也可以看到一些大的趋势。已经有一些确凿的证据表明，癌症疫苗作为一种单药疗法时，并不能很好地发挥作用，而癌症疫苗联合免疫检查点抑制剂的抗癌免疫鸡尾酒，可能是未来的发展方向。也有案例表明，心血管疾病研究依然是高投入高风险的游戏，而神经科学领域依然是最难以逾越的严峻挑战。
过去几年中该类榜单中的常客——礼来，今年又一次上榜，不过该公司已收获了几个重要的新药批文，尤其是GLP-1降糖新药dulaglutide，因此狼疮药物tabalumab失败所带来的冲击要小得多。尽管葛兰素史克冠心病药物darapladib 2个大型III期失败，但该公司今年有不少新药获批，不得不算是一种安慰。
总体而言，制药巨头的研发管线已上升了一个档次。TOP 10巨头每年在研发成本的预算超过700亿美元，这就是一个重要的标志。
第1名：Darapladib——葛兰素史克（GSK）
适应症：冠心病（coronary heart disease，CHD）
总结：2个大型III期研究涉及3万患者，时长2年多，赌注太大。
失败原因：GSK在Darapladib上押注实在是太大了，2个大型III期临床研究，共招募了30000例心脏疾病患者，并跟踪了2年多时间。GSK于2012年耗资30亿美元收购人类基因组科学公司（HGS），狼疮药物Benlysta和darapladib是吸引GSK发起收购的关键药物。Darapladib是GSK最寄予厚望的药物之一，2个大型III期接连失败，对GSK是一个重大打击。（相关链接：GSK冠心病药物darapladib首个III期试验失败，第二个III期试验失败）
Darapladib是一种选择性、口服有效的脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）抑制剂。Lp-PLA2是一种蛋白酶，存在于血液和动脉粥样斑块中。动脉粥样硬化的发生和发展与升高的Lp-PLA2活性相关。
第2名：Tecemotide （Stimuvax）——默克（Merck KGaA）
适应症：Stimuvax是一种癌症疫苗，临床开发用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）
总结：首个III期失败后再次强推项目，引发一系列严重问题
失败原因：Stimuvax是一种癌症疫苗，从Oncothyreon公司授权获得，作用原理为激活人体免疫系统，使之靶向作用于表达肿瘤抗原MUC-1的肿瘤细胞，而MUC-11是一种在多种癌细胞表面均存在的抗原。Stimuvax在非小细胞肺癌（NSCLC）中的首个III期便惨遭失败。随后，默克做了件顺理成章的事儿，计划废弃Stimuvax的开发项目。然而，当研究人员对数据再次进行分析后，将失败归因于粗心的失误，并在亚组分析中发现了治疗有效的信号。之后，默克执意将Stimuvax项目再次推上临床，但在日本开展的一项III期START临床研究中，Stimuvax再次失败。根据所掌握的数据，该药达到设想疗效的可能性微乎其微，经权衡利弊后，默克最终忍痛放弃这一项目。（相关链接：默克癌症疫苗Stimuvax临床三期再次失败）
不久前，默克耗资170亿美元收购西格玛（Sigma），标志着默克“蜕变之旅”的里程碑，将旗下3大业务转变为可持续性增长平台。（相关链接：重磅！默克170亿美元收购西格玛（Sigma-Aldrich））
第3名：MAGE-A3——葛兰素史克（GSK）
适应症：MAGE-A3是一种癌症疫苗，临床开发用于治疗黑色素瘤
总结：癌症疫苗的失败为抗癌鸡尾酒疗法开辟道路
失败原因：癌症疫苗这一概念一经提出，便吸引了业界的广泛关注，这种新颖疗法，旨在激活人体免疫系统，攻击癌细胞，从而改变疾病的病程。然而，事实证明并非如此。癌细胞能够避机体免疫侦察，研究人员在调查MAGE-A-3时发现，与其他癌症疫苗（如Stimuvax）一样，如果癌症疫苗在很大程度上错过了靶标，单靠发动更强的免疫冲击是不够的。（相关链接：GSK癌症免疫疗法MAGE-A3三期实验遭受滑铁卢）
对GSK研发主任Moncef Slaoui而言，这也意味着新药研发管线中2种最具创新性的药物失败了。不过，这并不意味着MAGE A-3的希望完全落空，研究人员仍在推进该III期项目。而其他制药巨头，如默沙东、百时美施贵宝、罗氏在免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂领域，已取得了激动人心的临床进展。同时，癌症疫苗免疫检查点抑制剂的组合疗法，逐渐引起了各个巨头的兴趣，已有一些研究人员呼吁新一轮的组合疗法研究。这些组合疗法，反过来可以作为与特定癌症匹配的靶向疗法。在未来，该类抗癌鸡尾酒的潜力巨大。
事实上，加州伯克利的Aduro制药公司就一直在这样做。该公司已联合美国约翰霍普金斯大学，计划开展临床试验，将百时美的免疫检查点抑制剂nivolumab，与其曾经失败的癌症疫苗GVAX与另一种药物CRS-207，组成抗癌鸡尾酒疗法。
癌症疫苗的故事尚未结束，敬请期待更多的进展。
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