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4月6日，国家食品药品监督管理总局（下简称“CFDA”）公布，抗流感新药帕拉米韦氯化钠注射液已获得加速审批通过，这意味着治疗H7N9病毒感染者又多了一种新的选择。 此前，临床上用于人感染禽流感的药物主要为奥司他韦（商品名“达菲”）以及扎那米韦（商品名“乐感清”），但由于达菲在此前治疗禽流感方面使用较多，已有病毒对其产生耐药；而乐感清则因需要吸入，并不适合无法接受吸入的流感重症患者，故帕拉米韦在治疗H7N9病毒方面被寄予厚望。 在4月5日，CFDA已批准广州南新制药有限公司生产商品名为“力韦”的帕拉米韦氯化钠注射液，而总部位于湖南的南新制药母公司湖南有色凯铂生物药业有限公司（下简称“凯铂生物”），也在同日获批生产帕拉米韦的原料药。 南新制药是目前唯一获得CFDA批准生产帕拉米韦药品的公司。不过，该公司人士在接受本报记者采访时表示，公司要实现量产帕拉米韦注射液“尚需时日”。 “按照规定，公司应等到CFDA生产批文报下来之后，才能进行量产，而公司在4月5日刚刚获得批准，”南新制药北京区域舒姓销售经理对本报记者称，“在获得生产批文之前，公司仅先试生产一批帕拉米韦进行验收，而现在试制的产品已经验收合格，说明量产已经没有太大障碍。” 上述人士称，南新制药对于帕拉米韦的计划产能，应能满足从流行病学统计上治疗流感病毒的需求。据悉，南新制药生产帕拉米韦的容量可达每月180万人份。 但是，帕拉米韦在研制阶段时，全球尚未发现可被人感染的H7N9病毒，该药物针对治疗对象为甲型H1N1流感，以及人感染H5N1禽流感病毒。因此，有药理学专业人士对本报记者称，帕拉米韦对于治疗H7N9病毒的疗效，尚待观察。 帕拉米韦“走红”后，其在中国最关键的研制单位军事医学科学院也随之浮出水面。据了解，军事医学科学院出站留院博士后李松，正是帕拉米韦重大科研项目的主持者。也正是军事医学科学院，在2009年5月与凯铂生物所在的湖南有色金属控股集团公司签署合同，使得帕拉米韦加快了商业化上市的进程。 从美国到中国：帕拉米韦研制史 帕拉米韦最早的研制可追溯到2000年前后。当时，美国生物制药生物结晶（BioCryst）公司与强生公司合作，共同研发帕拉米韦。至2002年，由于该药物口服后不能充分进入血液，无法达到治疗效果，BioCryst暂停了对帕拉米韦的研发，而强生公司也在2001年取消了与BioCryst公司在帕拉米韦方面的研制合作。 但随后爆发的H5N1人感染禽流感病毒，改变了帕拉米韦的命运。在H5N1病毒持续爆发的2007年，美国卫生及公共服务部与BioCryst签订了为期4年的合同，资助1亿多美元，以促进帕拉米韦的开发。 在这一过程中，帕拉米韦改变了给药方式，即从口服改为静脉注射。上述药理学专业人士对本报记者分析称，给药方式往往会对药品的疗效起到关键性的作用，而实验数据显示，改为静脉注射方式后，帕拉米韦的疗效得到了极大提升。 此后，BioCryst与韩国绿十字制药公司，以及日本盐野义制药公司联合开发该药，于2011年8月在日本被批准上市。在美国本土，帕拉米韦也进入了三期临床试验状态，这是帕拉米韦正式在美国上市前，面临的最后一道重要关卡。 上海海尼药业有限公司时任信息部主任苏红曾撰文透露，由于帕拉米韦的化合物专利早已过期，中国人民解放军军事医学科学院在中国申请了帕拉米韦三水合物晶型专利。而这一专利也属于帕拉米韦静脉注射剂的一种。 据本报记者了解，军事医学科学院是在2007年申报帕拉米韦化合物发明专利的。 2007年10月，军事医学科学院提出了帕拉米韦临床申请，2008年6月被批准进行临床试验，至2009年5月左右，军事医学科学院对外宣布成功研制帕拉米韦，这也是国务院确定的16个重大科技专项中的一项。 2009年5月15日，湖南有色集团与军事医学科学院签署技术转让协议，由湖南有色集团生产抗甲型流感新药帕拉米韦三水合物，项目总投资5亿元。而按照投产计划，一旦湖南有色集团下属凯铂生物拿到国生产批文后，生产容量可达到每月180万人份。 2011年3月，凯铂生物所在的湖南常德西湖管理区党委书记覃事共在接受媒体采访时首次透露，凯铂生物共支出4500万元购买帕拉米韦生产技术权。 被加快的上市进程背后 在协议签署后不久，鉴于当时国内甲型H1N1流感疫情形势和国外机构同类新药的研发进度，凯铂生物已准备为帕拉米韦三水合物申请“绿色通道”加快审批程序，而本次H7N9病毒爆发，更加速了CFDA批准帕拉米韦药品量产的进程。 4月6日，CFDA发布了针对帕拉米韦氯化钠注射液获批的新闻稿。在稿件中，CFDA着重强调了对该药品“进行了严格审评”，在确保药品安全性和有效性的前提下，加快审批进度，满足临床需要。而CFDA也还表示，目前针对治疗H7N9病毒的主要药物，有前述的达菲、乐感清和刚获批的帕拉米韦，这显示了帕拉米韦作为抗击H7N9新选择的重要作用。 公开信息显示，2011年12月28日，凯铂生物向CFDA提出关于帕拉米韦三水合物的上市许可申请，在今年4月5日获批。作为1.1类新药的帕拉米韦，其在中国的上市过程已属较快。 帕拉米韦不仅在中国的上市进程被加速，2009年全球甲型H1N1流感期间，美国食品药品管理局（FDA）也授予帕拉米韦紧急使用授权（EUA），即在无需知情同意或伦理委员会审批的情况下，FDA允许尚未获批准上市的帕拉米韦注射液用于临床治疗严重流感。 北京大学药物信息与工程研究中心研究员姚立新撰文介绍称，2009年甲型H1N1流感爆发期间，在美国出现没有其他静脉注射抗病毒药对H1N1严重感染有效的情况，FDA据此认定有足够的数据和需要，允许帕拉米韦静脉注射液作为EUA使用。 在中国，2010年5月左右，帕拉米韦已完成三期临床试验。前述药理学专家称，完成三期临床试验正是帕拉米韦获得加速审批通过的重要因素。 “三期临床试验一般用来确证药物的治疗作用，是药品获批上市的重要支撑因素之一，”上述人士称，“由于帕拉米韦在美国也正在进行三期临床试验，中国有可供借鉴的前提，因此CFDA加快批准帕拉米韦上市，并不会带来太大风险。” 研制帕拉米韦项目的主持者，军事医学科学院毒物药物研究所研究员李松此前在接受媒体访问时也强调，帕拉米韦注射液在2011年已完成所有临床研究，2012年12月通过药审中心技术审评待批上市。 根据规定，凯铂生物只有在4月5日获得正式生产批文后，才能对帕拉米韦进行量产，因此目前帕拉米韦还未能达到凯铂生物的设计生产容量。 “公司的帕拉米韦距离实现量产还有一段时间，具体时间目前生产部门正在确认中。”南新制药北京区域舒姓销售经理对本报记者透露称。 2009年，凯铂生物收购南新制药，而后者的子公司广州南鑫药业有限公司在广州经济技术开发区成立帕拉米韦产业化生产基地项目，总投资4.1亿元，投产后预计年收入可达17.7亿元。 帕拉米韦在生产成本和难度方面，也都比此前作为抗流感病毒明星产品的达菲更具优势，这也是其在抗击禽流感方面获得各国政府青睐的重要原因之一。 “只需花费1000万美元，用6至9个月时间就能够生产出满足1000万次治疗所需的药物，”时任BioCryst公司CEO的巴格称，“采用强生公司之前生产的化合物，瑞士一家签约工厂很快就能生产出足够800万人使用的药物。” 疗效有待观察 “虽然我赞成以较快速度批准将帕拉米韦用于治疗H7N9，但它对H7N9的疗效仍然有待观察”，前述药理学专家对本报记者称，“帕拉米韦在研制时，主要针对H1N1甲流以及H5N1人感染禽流感，而当时H7N9尚未被发现可以感染人类。” “帕拉米韦本身是种抗病毒药，目前我们推测它能对H7N9病毒产生作用，但由于禽流感病毒在不断变异，因此帕拉米韦的疗效尚需实践验证。”这位专业人士评论说。 他表示，H7N9病毒存在随时变异的可能，因此目前只能认为帕拉米韦对于H7N9有很大可能起到作用，但尚需实践上的临床观察，才能确认疗效。 一个令人不安的消息是，在帕拉米韦最先上市的日本，2011年2月，研究人员已发现一例对帕拉米韦具有抗药性的流感病毒案例。日本国立感染症研究所研究人员当时从一名使用过抗流感药物帕拉米韦的5岁儿童体内，检测出了对这种药物具有抗药性的新型流感病毒。 “今后有必要密切关注这类抗药病毒出现的频率。”上述研究员当时对媒体表示。 不过，中国的相关临床研究表明，即便无法排除H7N9病毒对帕拉米韦产生抗药的可能性，帕拉米韦对于人体也暂未发现严重的不良反应：2010年，北京大学第一医院药剂科副主任药师赵侠参与的研究团队，曾进行了帕拉米韦三水合物氯化钠注射液在健康人体的耐受性研究。 “这项研究主要观察健康人接受帕拉米韦后的安全性情况，这是药物研发的步骤之一，而实验表明，对于参加实验的受者来说，帕拉米韦在给定的剂量下是安全的，没有发生严重不良事件，”赵侠对本报记者称，“但帕拉米韦对于流感病毒的疗效，则不是我们的实验所能解决的。” |
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