近日,同济大学生命科学与技术学院、中国科学院上海药物研究所及华山医院合作研究发现,治疗癫痫的药物丙戊酸(VPA)可用于自身免疫性疾病的治疗。研究结果在线发表在《生物化学》(《Journal of Biological Chemistry》)上。 近10多年来,开发老药的新治疗作用,并在此基础上进一步开发出新药,成为药物研究的重要发展趋势之―。多发性硬化(MS)是一种与神经系统相关的自身免疫性疾病,是仅次于创伤的中青年人致残原因,目前尚缺乏有效的治疗药物,有着“死不了的癌症”之称。VPA具有抗惊厥及稳定情绪的作用,临床上主要用于治疗癫痫、双相情感障碍及重度抑郁症。 在谢欣研究员的指导下,博士生吕婕、副教授杜昌升等利用MS的动物模型实验性自身免疫性脊髓炎(EAE)小鼠,研究了VPA的药效。结果发现,VPA的治疗可以使EAE小鼠发病时间推迟,发病症状减轻,发病率降低,并且中枢神经系统的炎症细胞浸润显著减少。 T细胞平衡失调是导致MS/EAE的主要原因。研究发现,VPA可以在体内外抑制T细胞的过度增殖及分化,并诱导活化的T细胞凋亡,从而恢复T细胞的动态平衡,减轻EAE病情。而其促凋亡机制是通过上调caspase蛋白来实现的。 研究人员表示,目前临床用于MS治疗的口服药物非常缺乏,而VPA具有良好的口服生物利用度,在自身免疫性疾病治疗中的应用值得期待。 VPA的主要分子靶点是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)。通过对HDAC的抑制,VPA可以调控细胞的增殖、凋亡及分化,因此近年来发现VPA也可用于癌症等与细胞增殖异常相关的疾病治疗。本研究同时也提出了HDAC可成为自身免疫病治疗的靶点。
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